艾特森制药装备 2023-06-08 17:20 发表于江苏
以下文章来源于和义广业创新平台 ,作者李芳 武瑾嵘
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轻松get微球药物全景
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★ 目录 ★
一 |
概述 |
1.定义 2.材料 3.制备 4.微球载药量的影响因素 5.微球药物的释放问题 |
二 |
微球相关药物 |
1.1已上市药物微球 1.2国内在研微球 2.1栓塞微球材料种类 2.2常见栓塞微球种类 |
三 |
市场情况 |
1.利培酮微球 2.亮丙瑞林微球 3.奥曲肽微球 4.曲普瑞林微球 |
四 |
厂商分析 |
1.绿叶制药 2.丽珠集团 3.北京伯恩特药业有限公司 4.圣兆药物科技 5.帝奇医药 6.广州玻思韬 |
五 |
小结 |
1.技术方面 2.原料方面 3.设备方面 4.生产工艺方面 5.市场方面 |
一
概 述
1. 定义
微球药物是指药物溶解或分散在成球材料中,形成的骨架型微小球形或类球形微粒,其粒径范围一般在1-250um,可以供口服、注射、滴鼻或皮下埋植使用。
与普通剂型相比,微球包裹药物后具有掩味、提高药物的稳定性、减少药物对胃肠道的刺激、液体药物固体化便于应用与贮存、缓控释和靶向给药等优点。借助特定高分子材料的生物降解性和降解时间的可控性,微球给药可以实现超长时间的缓控释作用,并使药物浓集于靶区,可以实现提高药物疗效、降低其不良反应和延缓给药周期,提高用药顺应性。
2. 材料
按制备微球所采用的材料不同,可以分为合成高分子材料、天然高分子材料和无机材料3大类1。
2.1 合成高分子材料
常用的合成材料,主要为已被美国FDA批准的可安全药用的聚酯类材料,包括聚乳酸(polylacticacid,PLA)、聚乙醇酸(Polyglycolic acid,PGA)、聚乳酸羟基乙酸共聚物(poly lactic-co-gly-colic acid,PLGA)和聚己内酯(Polycaprolactone,PCL)等。其中,PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被广泛应用在缓控释注射给药系统。
(1)聚乳酸
PLA是以速生资源玉米为主要原料,经发酵制得乳酸,再经乳酸缩合得到的直链脂肪族聚酯,是第一批通过美国食品药品监督管理局认证,被正式作为药用辅料收录进美国药典的可生物降解材料。PLA因具有良好的生物相容性、可生物降解性,已成为医用材料领域中最受重视的材料之一,被广泛应用于手术缝合线、骨固定器、药物缓控释系统以及组织工程支架等领域2。自从1996年,研发的适用于前列腺癌和子宫内膜异位症的亮丙瑞林PLA微球被FDA批准后,陆续有不少以PLA为载体的缓释制剂上市,PLA及其共聚物 PLGA也因此成了制剂研发领域的热点。
以PLA为载体材料制备微球时最常用的方法是复乳(W/O/W)法。然而,载有亲水药物,尤其是低分子亲水药物的微球仍面临两个主要问题:低载药量和突释行为。导致这两大问题的原因有药物的迁移、微球的多孔结构和药物在聚合物基质中的不均匀分布等。
PLA多孔微球因其相互连接的内部孔道和高比表面积,且药物可以通过溶液浸渍法整合到多孔微球上,从而避免了剧烈的制备条件导致药物的失活,因此非常适宜于蛋白多肽类药物的载药。但单独使用PLA制备多孔微球时,常需加入致孔剂,如四氢呋喃、油酸钠、普朗尼克等,同时去除致孔剂耗时长,也给大生产带来不必要的困难。将PLA衍生化采用两亲性聚合物mPEG -PLAA代替疏水性的 PLA,用二氯甲烷作为油相,开发出一种无需加入传统致孔剂的制备方法,所得微球形状规则,平均直径为9.82um,微球内部孔隙的平均直径为4.1nm3。
(2)聚乳酸-羟基乙酸共聚物
PLGA是由一定比例的乳酸和羟基乙酸聚合而成的高分子材料,也已被FDA和欧洲药品管理局(EMA)收录为药用辅料。PLGA具有良好的生物相容性和生物降解性,其材料降解产物与机体代谢产物相同,不会对机体产生不良反应,因此被广泛应用于医学工程材料和药物递送领域4。PLGA的降解程度随单体(PLA: PLGA)比例不同而有差异,一般来说,乙交酯比例越大越易降解。在所有已上市的微球产品中,PLGA是最 常用的载体材料,Lurpon Depot®、 Zoladex ®、Sandotatin LAR ®、Risperdal Consta ® 等均是以PLGA为载体制备的微球。
PLGA微球常用于注射给药,以解决普通注射剂给药频繁、患者顺应性差的问题。通过水包油包水复乳法,将治疗Ⅱ型糖尿病药物利拉鲁肽载入PLGA微球,体外释放试验显示药物持续缓慢释放长达30d,累积释放多达90%。Ⅱ型糖尿病大鼠体内试验证明在给药后的第10到25天,载药微球的降糖能力不弱于普通注射剂。另外,对关键器官的病理研究表明,利拉鲁肽微球不会影响心脏、肾脏和肝功能,且能够防止肝脏出现脂肪沉积5。
将Pluronic ®F127-PEG结合物用于PLGA微球的制备,大分子降糖药艾塞那肽被固定在F127-PEG的亲水PEG段。F127-PEG多凝胶核在不同时期发挥不同的功能。在微球制备过程中,其作为保护剂,在PLGA有机溶液和药物溶液之间形成保护结构,避免艾塞那肽的生物活性被有机溶剂破坏;在药物释放过程中,F127-PEG接触到介质溶液后开始溶胀,形成原位凝胶,降低了PLGA降解和药物释放的速度。皮下注射这种新型微球后,KKAY小鼠的血糖浓度得到有效控制长达2周,优于已上市Bydureon ®微球6。
2.2 天然高分子材料
天然高分子材料是指没有经过人工合成的,天然存在于动物、植物和微生物体内的大分子有机化合物。常用天然高分子材料根据其化学结构的不同可以分为5类:
①多糖,如淀粉、纤维素、甲壳素、海藻酸、透明质酸和果胶;
②聚酰胺,如酪蛋白、明胶、骨胶原和大豆蛋白等;
③类聚异戊二烯,如天然橡胶;
④聚酯,如聚羟基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanoates,PHA)和聚苹果酸酯(Polymalic acid,PMLA);
⑤聚酚,如木质素。
天然高分子材料具有如下优异特性:来源广泛、种类多样;可再生,符合可持续发展的需要;优异的生物相容性;生物可降解,能在机体生理环境下,通过水解、酶解等多种方式从大分子物质逐渐降解成为机体本身就存在的小分子物质,最后通过新陈代谢被完 全吸收或排泄;易于改性,用途广泛。许多天然高分子含有多种功能基团,可通过化学、物理、生物等多种手段对其进行改性,从而获得种类繁多的衍生物及性能各异的新材料。
(1)壳聚糖及其衍生物
壳聚糖是由自然界广泛存在的几丁质经过脱乙酰作用得到的一种天然阳离子多糖,因其安全性高、生物相容性好,且具有广谱抗菌、促进组织修复、止血以及提高人体免疫力等作用,被广泛应用于生物医学和药物递送领域7。壳聚糖作为药物载体常被制成微球或纳米球,通过控制壳聚糖的分子量和脱乙酰度可以调节药物的释放动力学,壳聚糖微球的制备方法有乳化交联法、离子诱导凝胶法和喷雾干燥法。
(2)海藻酸钠
海藻酸钠是从褐藻中提取的天然阴离子多糖,由β-D-甘露糖醛酸(M段)和α-L-古罗糖醛酸(G段)通过1,4-糖苷键连接而成8。海藻酸钠无毒、生物相容性好,其分子链含有游离的羟基和羧基,可以与多数二价或多价阳离子发生交联反应生成不溶于水、具有三维网状的水凝胶结构,其中钙离子因其安全性好而成为最 常用的交联剂。海藻酸钠所形成的水凝胶微球对外界PH敏感,若外环境PH偏酸性,三维网状结构中的羧基阴离子与氢离子结合形成羧酸,分子间作用力减弱,微球收缩;若外环境PH偏中性或碱性,羧基以阴离子形式存在,负电荷相互排斥,微球溶胀,可以释放出所包封的活性成分或药物。目前,常用的制备海藻酸钠水凝胶微球的方法主要有喷雾法、乳化法和凝聚法。
(3)明胶
明胶是动物的结缔或表皮组织中的胶原部分变性或降解的产物,是由18种氨基酸与多肽交联形成的直链聚合物,在结构上明胶分子主要由甘氨酸-脯氨酸-羟基脯氨酸重复序列组成, 该序列构成了凝胶结构的基本模块。明胶因其良好的生物相容性、生物降解性和生物吸附性,被广泛应用于医药学领域。明胶微球制备方法主要有喷雾干燥法、冷冻干燥法、单凝聚法、复凝聚法和乳化法。
(4)淀粉
淀粉微球一般由淀粉或其改性产物经交联反应形成,淀粉作为一种优良的微球载体材料,其具有无毒、可降解、无免疫原性、良好的生物相容性以及载药能力强、成本低等优点,目前已在鼻腔给药、动脉栓塞、靶向给药、免疫分析等领域得到广泛应用9。
2.3 无机材料
无机材料是由硅酸盐、铝酸盐、硼酸盐、磷酸盐、锗酸盐等原料或氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物、卤化物等原料经一定的工艺制备而成的材料,是除金属材料、高分子材料以外所有材料的总称。无机材料种类繁多,用途各异,目前还没有完善的分类方法,一般将其分为传统和新型无机材料两大类。传统上的无机材料是指以SiO2及其硅酸盐化合物为主要成分制成的材料, 因此又称硅酸盐材料,主要有陶瓷、玻璃等。新型无机材料是用氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物以及各种无机非金属化合物经特殊的先进工艺制成的材料。主要包括新型陶瓷、特种玻璃、多孔材料等。
(1)四氧化三铁
四氧化三铁(Fe3O4)是常用的磁性纳米材料, 它除了具有一般纳米材料特 有的表面效应、量子尺寸效应、体积效应以外,还可以呈现出一些独 特优异的物理特性,比如超顺磁性、高饱和磁化强度、生物相容性、低毒性等。目前,Fe3O4纳米粒在体内药物靶向传递、DNA的分离转染、免疫检测、基因载体制备以及医学诊断方面都有广泛的应用前景10。
(2)羟基磷灰石
羟基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)是人类牙齿和骨骼中最重要的无机成分,人工合成的羟基磷灰石在成分和结构上与自然骨组织的钙盐一致。HAP因其具有良好的生物相容性、生物降解性和生物活性,在药物递送、骨修复和组织工程领域受到广泛关注。近些年,许多研究致力于将HAP应用于药物控释系统,其中多孔中空羟基磷灰石微球(porous hollow hydroxyapatite microspheres,PHHMs)被认为是最有潜力的药物载体。其优势如下:良好的生物相容性、生物降解性和生物活性;比表面积大、孔隙大小均匀、孔隙体积大,易于负载大量药物并且恒速缓慢释放;HAP的羟基能够和含有羟基的药物发生氢键相互作用,增加载药量,改善释药特性。目前为止,PHHMs的制备方法主要有水热法、微波辅助法、模板法、喷雾干燥法、溶剂热法等。
(3)碳酸钙
碳酸钙(CaCO3)是主要的生物矿物之一,不仅广泛存在于生物体中,也大量存在自然界中。因其具有成本低廉和性能优良等特点,被广泛应用于橡胶、医药、造纸和食品等行业。CaCO3具有方解石、 文石和球霰石3种晶型结构,常温常压下方解石最稳定,球霰石热力学稳定性较差。CaCO3微球具有体积小、比表面积大、孔隙率大等特点,被广泛应用于生物技术、医药等高端行业11。
3. 制备
用于制备载微球的方法很多,一般根据载体材料和药物的性质选择最优的方法,常规的微球制备方法有乳化-溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、 膜乳化法等。此外,还有许多新方法如盐析法、高压匀质法,新技术如纳米技术、微流控技术和超临界流体技术等1。
3.1 乳化-溶剂挥发法
微球制备最常用的方法是乳化-溶剂挥发法,其原理是将原辅料先分别溶于两种互不相溶的溶剂中,再通过机械振荡或超声乳化的方法制成乳剂,被分散成乳滴的液体为内分散相,分散乳滴的液体为外连续相,然后使内分散相溶剂在一定条件下挥发除去,成球材料析出,固化成微球2。
此法具有包封率高、操作方法简便、重现性好、无需特殊设备等优点,但易受所包载药物的理化性质等因素的影响。根据乳剂类型不同通常又可将其分为单乳法(O/W、W/O)和复乳法(W/O/W、O/W/O)两大类,单乳法常用来包载水不溶性药物,而复乳法则用来包载水溶性且性质不太稳定的药物。
有团队应用乳化-溶剂挥发法制备了20(S)- 原人参二醇的PLGA载药微球,经扫描电镜观察所制得的微球不仅外观圆整,平均粒径约1.16 μm,且载药量高达19.61 %,包封率为41.76 %,体外释放实验考察表明,其具有良好的缓释效果3。
3.2 相分离法
相分离法又称凝聚法,是在药物与聚合物载体的混合物(乳状或混悬状)中加入无机盐或非溶剂物质作为凝聚剂使聚合物的溶解度突然降低,从而可从混合溶液中析出来,并包裹在药物表面形成一层保护层,再经一定方法使保护层固化后即可得到高包封率的微球的方法4。此法可通过改变搅拌速度和系统温度控制微球的粒径大小,但易受加入的凝聚剂和溶剂残留等因素的影响。
有团队使用相分离法制备了喷他脒的PLGA 微球,扫描电镜图像表明,该微粒呈多孔球形,药物包封率为58 %,相比用乳化-溶剂挥发法制备的微球包封率明显增加5。通过这种方法制备的曲普瑞林一个月缓释微球制剂达菲林®也于1986 年成功上市,该制剂使得给药频率从原来的每日1次减小至每月1 次,大大地提高了患者用药的顺应性。
3.3 喷雾干燥法
近年,喷雾干燥技术越来越广泛地应用于制药技术和生物化学领域,用这种技术制备的微球不但可被制成口服,注射等剂型,还有开发成靶向、缓控释给药系统的潜力。喷雾干燥法是指先将药物与载体聚合物用有机溶剂溶解成溶液,然后将溶液用喷雾器喷至惰性气流中形成无数的小液滴,再控制温度使有机溶剂迅速蒸发,液滴迅速收缩成微球的方法6。该法具有操作简单,一步成球,且所制得的微球包封率高、粒径均匀等特点,但不适用于制备易高温变性的蛋白质多肽类微球。
有团队采用喷雾干燥技术将盐酸维拉帕米包被于壳聚糖中,得到的微球粒径约21~53um,包封率高达91 %,突释量少,而且生物利用度研究表明,维拉帕米微球鼻腔给药的生物利用度为58.6 %,明显高于其溶液口服给药的13 %7。
3.4 膜乳化法
微孔膜乳化技术是近年发展起来的乳剂制备新技术,现已有实验室通过膜乳化法研制出了可包载不同种类药物的微球制剂。其原理是先将分散相在外加压力作用下,通过微孔膜的膜孔形成乳滴,当乳滴达到一定大小时从膜表面完全脱离,进入到在膜表面连续流动的连续相中,此过程类似单乳乳化,然后通过事先加入连续相中的稳定剂将乳滴吸附到一起,最终使乳滴固化形成微球8。用膜乳化法制备的微球有粒径均一且分布可控的特点,但常由于膜孔径限制,难以制备出粒径小于1um的微球。
有团队通过调整各项工艺参数,用SPG膜乳化法制备了平均粒径约93 μm的微球,实验表明,其粒径的正态分布系数为0.64,比传统方法制备的微球粒径分布集中9。
4. 微球载药量的影响因素10
4.1 微球尺寸
药剂学上对于微球(microspheres)的定义是指粒径范围在 1-500um 的微小球状实体,粒径小于500nm的通常称为纳米球或纳米粒,纳米级的微球更容易被细胞膜内化,之前的研究也证明了微球的尺寸会影响细胞的摄取11。以金纳米颗粒为模型,研究发现在直径为14-100 nm 的微球中,微粒直径 50 nm 左右的区间内细胞对其摄取量最优,其他无论粒径增大还是减小都会降低细胞摄取12。因此,对于纳米微球的尺寸来说,不同细胞对不同微球的摄取,很难找出一个最好的尺寸范围, 但是不可否认细胞对于尺寸不同的纳米颗粒的摄取具有选择性。
4.2 载体表面的刚度
近年来,研究人员发现微球载体表面刚度能够改善传统化疗药物的药代动力学以及药物内化分布,增强微球药物肿瘤靶向性并降低化疗药物对正常组织的 毒副作用13。有团队的研究结果指出肿瘤细胞来源微颗粒的力学性能如表面刚度、变形能力同样显著影响微球药物的药效学与药动学行为。纳米微球在进入体内循环的过程中首先一个阶段是药物载体与细胞发生接触,在这个过程中软的纳米药物载体更容易规避巨噬细胞的摄取,避免被体内免疫系统清除,有更高的机会到达肿瘤部位,并且软的微球药物载体具有更优异的变形能力,可以穿过肿瘤细胞 间的间隙实现深部渗透14。这也说明了对于基于表面刚度的微球药物传递系统的 设计中,应该仔细考虑它们的力学性能,以产生既具有更高的肿瘤靶向性,又对受体具有更高选择性的微球药物载体。
4.3 表面电荷
由于某些药物表面带有电荷,可以在纳米材料表面带有相斥电荷来更容易使其与材料接触,从而提高细胞摄取量。如制备含有四氧化三铁的超顺磁性二氧化硅纳米微球,并在表面结合羧基,再将抗癌药阿霉素和顺铂通过氢键和配位键的作用负载在粒子上,两种药物载药效率均超过 60%,能有效地将阿霉素和顺铂导入 MCF-7 细胞,在正常血液条件下有缓释特征,并在体外表现出较强的抗肿瘤活性15。
5. 微球药物的释放问题
微球是一类极具开发潜力的新型药物载体,但是目前仍存在很多问题,这些问题直接导致某些药物难以推向市场,如微球药物入体后由于微球形状和体内生物降解等造成的药物非零级释放;尚未实现和更有效地使药物释放发生在最合适的时间内;对缓释系统内药物的不同释放程序和速度的研究不足以致达不到对某些疾病的综合预防和治疗;未实现智能化等,下面就其中的突释、滞后和不完全释放进行详细说明。
5.1 突释
药物从PLGA微球中的释放会受到PLGA的吸水、水解、侵蚀以及药物与水的扩散等多种因素的共同影响16,因此,微球中药物的释放通常会经历突释、释放滞后和快速释放的过程17。药物的突释除了受以上因素影响外,还与微球粒径、聚合物相对分子质量、孔隙率、药物性质、干燥方式等因素有关18。突释不仅会引起血药浓度的波动,而且药物过度释放可能会导致血药浓度超过治疗窗,引发严重不良反应。此外,大量药物在初期释放也会缩短药物疗效的整体持续时间。
5.2滞后期
滞后是指药物从制剂中缓慢释放或完全不释放的现象,通常在突释或最初释放后的一段时间出现。推测滞后出现的原因是聚合物链过度缠结,形成了玻璃态,因而呈现出高流动性和低吸水性的特点,导致聚合物微球中的扩散孔道减少,药物释放困难19。PLGA 的相对分子质量越高、疏水性越强,则溶液渗透进入聚合物的速率越慢,因此滞后期会更长,此时可通过增加微球中的孔道以缩短滞后期。
5.3 不完全释放
如微球中的蛋白/多肽类药物释放不完全是普遍存在的现象,主要与蛋白/多类药物的降解、构象改变与聚集以及载体材料的吸附有关。
蛋白/多肽类药物的稳定性易受外界环境影响,制备过程中的剪切应力、界面应力、脱水应力等都会导致其降解,影响活性。当蛋白/多肽类药物暴露于油/水或水/空气界面,或与交联剂接触时,其构象都有可能发生变化,并自发聚集。据报道20,分子间具有反向平行β-折叠片段的多肽和蛋白质易在油/水界面聚集,进而导致药物疗效降低、引发抗体反应等后果。例如,用来治疗贫血的促红细胞生成素在微球化过程中易形成导致贫血的聚集体,治疗药物反而转变为致病因素。为了抑制聚集,微球制备过程中可使用稳定剂或较亲水的油相、采用水包油包固(S/O/W)乳化法等。
蛋白/多肽会通过非特异性吸附和离子相互作用与已降解或未降解的聚合物结合,从而导致药物释放不完全21。多肽会与 PLGA 或其降解产物发生酰化副反应,形成肽-PLGA 肽酰加合物。据报道,在PLGA中加入Ca2+、Mn2+等二价阳离子,竞争性抑制多肽与 PLGA 的吸附反应22。
二
微 球 相 关 药 物
1.药物微球
1.1 已上市药物微球
全球共14款微球相关药物(有两款由于临床效果退市),其中国内获批的有绿叶的利培酮、丽珠和伯恩特的醋酸亮丙瑞林,进口的有艾塞那肽、醋酸奥曲肽微球、曲谱瑞林等(如下表所示),下面就上市的几款药物进行详细介绍。
表 国内已上市微球药物1
领域 |
适应症 |
上市产品 |
公司 |
肿瘤领域 |
子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌、前列腺癌、中枢性性早成熟 |
醋酸亮丙瑞林微球 |
北京伯恩特(2009年) 丽珠制药(2009年) |
精神领域 |
精神分裂 |
利培酮微球 |
绿叶(2021年) |
表 国外已上市微球药物
领域 |
适应症 |
上市产品 |
公司 |
肿瘤领域 |
肢端肥大;子宫内膜异位症;神经内分泌肿瘤 |
醋酸奥曲肽微球 |
诺华 |
前列腺癌、乳腺癌 |
醋酸亮丙瑞林微球 |
武田、拜尔 |
|
转移性前列腺癌 |
曲普瑞林微球 |
Ipsen(达菲林)、Ferring(达比佳) |
|
前列腺癌、乳腺癌 |
布舍瑞林 |
默克、阿斯利康 |
|
前列腺癌 |
阿巴瑞克(已退市) |
葛兰素史克 |
|
胃癌 |
帕瑞肽 |
诺华 |
|
精神疾病 |
精神分裂 |
利培酮微球 |
强生 |
镇痛 |
骨关节炎相关膝盖疼痛 |
醋酸曲安奈德微球(Zilretta) |
Flexion |
牙周炎 |
米诺环素缓释微球 |
OraPharma |
|
内分泌疾病 |
避孕 |
醋酸甲羟孕酮 |
辉瑞 |
侏儒症 |
生长激素(已退市) |
基因泰克 |
|
糖尿病 |
Ⅱ型糖尿病 |
艾塞那肽微球 |
礼来、阿斯利康 |
戒毒 |
毒瘾戒断 |
纳曲酮微球 |
阿克姆斯 |
(1)利培酮微球2
利培酮的研究始于1980年代后期,于1993获得美国FDA批准,为每日口服剂型,是第二代非典型抗精神病药物,用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语),可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、负罪感、焦虑)。
注射用利培酮微球采用医用聚合物将肽类和小分子药物包裹起来形成微粒,加入溶液制成混悬液,然后进行肌内注射。注射后其微球体的水解、药物扩散及聚合物崩解过程,形成了一种独特的释放特性。在第1次注射的3周内,几乎不会释放出任何药物,注射3周后药物活性成分达到治疗浓度,而有效成分的峰浓度约在第4—5周出现,药物血浆浓度于第7周后便会迅速下降心3。代谢终产物为利培酮、水、二氧化碳、羟乙酸与乳酸,完全排出体外。与口服利培酮相比,肌内注射时,血药浓度相对稳定,波动幅度较小。这些因素可以解释注射用利培酮微球表现出的比口服利培酮具有更好的症状改善和较低的锥体外系不良反应发生率4。
《美国精神病学会精神分裂症患者治疗实践指南》第三版(2020年),共有8种第二代长效抗精神病针剂(共5种药物),其中就包括利培酮微球(Risperdal Consta),另外7种分别为阿立哌唑一水合物(Abilify Maintena)、月桂酰阿立哌唑(Aristada Initio和Aristada)、奥氮平(Zyprexa Relprevv)、棕榈酸帕利哌酮(Invega Sustenna和Invega Trinza)和利培酮(Risperdal Consta和Perseris)。里面提及长效制剂的优势,由于依从性提高,长效制剂具有降低死亡风险的潜力,降低住院的风险,降低治疗中止率。患者也拥有更好地控制症状的感觉,减少与家庭成员之间因提醒服药而导致的冲突。同时利培酮微球也入选了2021年《世卫组织基本药物标准清单》。
注射用利培酮微球(2周制剂)(Risperdal Consta)于2003年获得美国FDA批准,全剂型(每日口服+长效微球)峰值在2006年达到41.83亿美元。在2009年口服利培酮专利悬崖后,利培酮微球顺利接棒,于2011年注射用利培酮微球(2周制剂)达到了15.83亿美元的销售峰值,于2021年销售额为5.92亿美元5。该制剂大约在2007年进入中国市场,商品名为恒德®,后退出中国市场(NMPA药品数据库中未能找到该款药物)。
国内绿叶制药的注射用利培酮微球(2周制剂)按照2.2类注册申报,于2021年获批上市,商品名为瑞欣妥®,目前已纳入医保目录,山东省挂网价为1152.60元,50mg,1瓶/盒。此外圣兆药物的注射用利培酮微球(2周制剂)按照4类注册申报,目前正处于临床BE阶段(CTR20212262);帝奇医药的注射用利培酮微球(1月制剂)按照2.2类注册申报,获批临床。
(2)亮丙瑞林微球
亮丙瑞林为促性腺素释放素(GnRH)类似物,是由9个氨基酸构成的肽类。能有效地抑制垂体-性腺系统的功能,对蛋白分解酶的抵抗力和对垂体GnRH受体的亲和力均强于GnRH,促进黄体生成素 (LH)释放的活性约为GnRH的20倍,对脑垂体-性腺功能的抑制作用也较GnRH强。用药初期,卵泡刺激素(FSH)、LH、雌激素或雄激素可出现短暂升高,由于垂体的反应性降低,FSH、LH和雌激素或雄激素的分泌受到抑制,从而对性激素依赖性疾病(如前列腺癌、子宫内膜异位症、中枢性性早熟等)有治疗作用。
亮丙瑞林的普通注射剂(每日一次,艾伯维)于1984年上市,需要患者反复注射,服用频率太高,因此微球制剂应用而生。原研的亮丙瑞林微球(3.75mg)由日本武田和雅培共同开发,于1994年上市,大约2000年进入中国市场,国内的丽珠集团和博恩特均于2009年推出亮丙瑞林缓释微球(每月一次),同年武田在国内推出三个月一次的超长效缓释微球剂型(11.25mg)。
国内亮丙瑞林市场约20亿元,依旧维持双位数的高增长,其中丽珠、博恩特和武田基本三分天下,而亮丙瑞林在整个促性腺激素释放激素类似物领域的市占率估计在40%以上。曲普瑞林和戈舍瑞林都在2009年就进入国家医保目录,而亮丙瑞林微球是在2017年首次进入国家医保,2018年亮丙瑞林微球的整体销售额约20亿元6。
(3)奥曲肽微球
肢端肥大症是一种罕见的慢性疾病,发病原因主要是垂体瘤分泌过多的生长激素(GH),血浆生长激素升高直接作用于靶组织,或者间接刺激胰岛素样生长因子-1(IGF-1)过多分泌导致了该病的症状和病理学变化。其控制方法包括生物化学控制、缩小肿瘤体积和改善临床症状,目前治疗手段有放射治疗、手术治疗和药物治疗。通常,手术是首选治疗;对于不适宜手术的患者及术后持续性疾病的患者,可进行长期药物治疗,其中生长抑素类似物是首选。
奥曲肽是人工改造天然生长抑素的衍生物,其生理作用与天然生长抑素相似,包括抑制生长激素功能,抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌,减少内脏血流量,降低胃肠道运动等,主要用来治疗肢端肥大症。
醋酸奥曲肽注射液最初由诺华研发,并于1988年在美国上市。但肽类药物半衰期非常短,对需要短期治疗的疾病,一天内多次注射给药是可行的;而对肢端肥大症这些需要长期给药的慢性疾病患者而言,则造成极大不便。1998年,诺华又推出注射用醋酸奥曲肽微球,将给药周期延长至4周,显著延长药物作用时间,减少用药次数,改善患者依从性,由于良好的临床效果,奥曲肽微球上市后全球峰值销售额超过16亿美金,属于重磅炸弹品种。
奥曲肽微球于2003年进入中国,此后在国内的表现平平,由于价格昂贵(是普通注射剂的百倍)和尚未进入医保等原因,奥曲肽微球的市场并没有被打开,仅占该品约10%的市场份额。至2018年,通过医保谈判,奥曲肽微球终于进入医保报销目录乙类范围,医保支付标准7911元(30mg/瓶),5800元(20mg/瓶),自此,市场开始慢慢扩量7。
国内目前尚无奥曲肽微球的仿制药上市。研发企业包括丽珠(处于申报上市阶段(新4类仿制药)),长春金赛(已获批临床)。
(4)曲普瑞林微球
曲普瑞林是人工合成的GnRH的十肽类似物,其微球制剂最早由法国公司益普生研制,1986在法国上市,是全球第一个多肽微球产品。该产品于1989年进入美国市场,目前已在80多个国家上市,获批适应症包括子宫内膜异位症、子宫肌瘤、绝经前乳腺癌、前列腺癌、性早熟。益普生于2000、2010年分别于法国推出了给药周期更长的注射用双羟萘酸曲普瑞林3个月缓释及6个月缓释,3个月缓释的适应症为晚期前列腺癌、子宫内膜异位症、性早熟,6个月缓释的适应症为局部晚期或转移性前列腺癌、性早熟。Decapeptyl2019年全球销售额为4.8亿美元。
原研产品Decapeptyl(1个月)于2000年进入中国市场,商品名为达菲林,适应症包括转移性前列腺癌、性早熟、子宫内膜异位症(I至IV期)、女性不孕症及子宫肌瘤的术前治疗。日剂型(醋酸曲普瑞林)于2004年上市,适用于女性不孕症的辅助治疗。3个月缓释的双羟萘曲酸曲普瑞林于2010年上市,仅获批用于治疗局部晚期或转移性前列腺癌。此外,德国辉凌的达必佳(Decapeptyl Depot,1个月缓释)于2001年在中国上市。国内目前没有已上市的国产曲普瑞林微球产品。
1.2 国内在研药物微球
除上述已获批的药物,国内有多家厂商布局微球药物,如圣兆、兆科、金赛等,每家的研发进度也不尽相同,如下表所示(部分)。
表 正在研发的药物(检索时间2023.3)8
领域 |
类别 |
微球药物 |
研发厂商及进展 |
精神领域(6款) |
仿制药 |
注射用阿立哌唑 |
丽珠(Ⅰ期) |
注射用罗替戈汀 |
绿叶(Ⅲ期) |
||
注射用石杉碱甲 |
绿叶(Ⅰ期) |
||
注射用LY03009 |
绿叶(临床试验) |
||
注射用利培酮 |
圣兆(BE实验)、广州帝奇(临床试验) |
||
新药 |
注射用罗替戈汀山嵛酸酯缓释微球 |
绿叶(临床试验) |
|
镇痛领域(3款) |
仿制药 |
注射用阿立哌唑缓释微球 |
辉粒药业/人福药业(临床)、丽珠(Ⅰ期) |
米诺环素软膏 |
海南建科药业(临床试验)、OraPharma(Ⅲ期) |
||
新药 |
酮洛芬异丙酯脂质微球注射液 |
浙江尖峰药业(临床试验) |
|
糖尿病领域 (1款) |
仿制药 |
注射用艾塞那肽 |
齐鲁制药(临床试验)、绿叶 |
新药 |
注射用艾塞那肽 |
绿叶(Ⅰ期) |
注:临床试验指申报临床并获批,但是因某些原因(如患者入组、招募等)暂未开始Ⅰ期临床
2. 栓塞微球1
肝癌的载药微球化疗栓塞治疗(drug-eluting eads transhepatic arterial chemoembolization,DEB- TACE)是目前临床研究的一个热点,与常规 TACE 不同之处在于采用了一种新型栓塞材料,即能够载药的微球(drug- eluting beads),它通过离子交换或吸附等多种机制装载抗肿瘤药物, 既栓塞靶血管又能够局部缓慢释放药物, 对肿瘤病灶发挥双重杀伤作用2。
2.1 栓塞微球材料种类
理想的栓塞材料需要具备以下性质:a)可以顺利通过导管,不会粘滞或堵塞;b)无免疫原性,有良好的生物相容性;c)尺寸可以适应目标血管,阻断血氧供应并阻碍血管再生。目前,这些栓塞材料包括液体栓塞材料,例如 2-氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)、玛瑙;固体栓塞材料,例如明胶海绵、栓塞微球;机械装置栓塞材料,例如线圈、可拆卸气球。而在以上这些栓塞材料中,高分子栓塞微球因为其形状与尺寸可控,具有压缩性、弹性和一定硬度3,较大的比表面积利于负载药物等优点成为最常用的栓塞材料之一。但常规的高分子栓塞微球在临床应用中存在一些不足,如以三丙烯明胶微球(Embosphere)、聚乙烯醇微球(DC Bead、HapaSphere)为代表的永久性栓塞微球可降解性差,导致炎症与异物反应4、复发后无法再次栓塞等副作用;通过浸泡,仅在表面结合负载化疗药物的栓塞微球,药物释放速度快、释放过程不受控制,使得化疗的效果受到限制等。
因而,按照临床上对栓塞微球的某一方面的特别需求,开发相应的具有某类功能性的高分子栓塞微球的发成为未来的研究方向。这些功能性栓塞微球包括生物降解型、环境响应型、可视化型、放射性型,或者同时具有以上多种功能等。下面就这4类功能型微球进行介绍。
(1)生物降解型栓塞微球
可生物降解型栓塞微球的基本目的是微球降解后:a)体积缩小便于栓塞远端更细小的血管;b)其中负载的药物得到缓释;c)血管再通,便于再次进行栓塞治疗,避免了因为血管再生或者支流血管堵塞不完全导致的肿瘤复发。而栓塞微球是否具有生物降解性质,主要取决于微球所使用的材料,不能生物降解或者降解性较差的材料主要有聚乙烯醇、聚丙烯酸等,这类材料不会因为水解、氧化、酶活性反应而产生键断裂,可以永久性地存在目标生物体中;可以生物降解的材料分为几大类,包括明胶、丝素蛋白等蛋白质类,壳聚糖、海藻酸钠、淀粉等多糖类,聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸等合成聚合物类。
虽然通过使用可降解性的材料作为基材的方法就可以实现降解功能,但是单一材料成球均有一定缺陷,因此目前的研究集中在多种材料复合的可降解型栓塞微球上,且均停留在临床试验阶段。
(2)环境响应型栓塞微球
环境响应型栓塞微球是指可以根据外界环境变化,改变自身的组成、结构,实现功能的调整与变化的栓塞微球载体。这种环境变化可以是肿瘤内部环境特点造成的变化,如 pH 值、血氧含量等;也可以是人为外加的环境变化,如温度、光照、磁场等。通过对一般的高分子栓塞微球进行修饰改性,使其对这些环境变化刺激有一定响应性,以达到栓塞微球的靶向输送、负载药物的控制释放以及协同疗法的实现与增强等目的。根据其对不同环境变化的响应性,可以分为 pH 响应类(如图所示),温度响应类(如图所示),光、磁、微波响应热疗类。但肿瘤的内外环境变化并不单一,因此这些研究也只在试验阶段显示出预期的效果。
图 PH响应:超支化聚氨基酸栓塞微球凝胶化的机理5
图 温度响应:钡离子交联海藻酸钠微球包裹温度敏感脂质体的作用原理6
(3)可视化型栓塞微球
X 射线计算机断层扫描成像(CT)和磁共振成像(MRI)技术在 TACE 治疗中经常被用于实时追踪栓塞剂位置和评估治疗效果。但是,传统的栓塞微球不能在以上两种成像技术下自身显影,仅能借助简单混合的碘化造影剂来达到辅助可视化的目的7。这些造影剂在血液中具有分散性和流动性,导致定位不准确和毒性的全身扩散8。因此,栓塞微球自身可视化的功能性开发,对于栓塞剂的实时精确定位、治疗效果的准确评估均有实际意义。
可视化型栓塞微球就是通过包埋不同类型的显影剂,来实现微球在肿瘤血管中自身显影,以确定其具体位置,达到靶向栓塞和疗效直观评价的功能性。目前,该方面的研究集中在 CT 成像可视化(如图所示)、MRI 成像可视化和CT/MRI 双模成像可视化3个方面。由于此类微球实验效果与临床应用不一致,且成像预测的准确性和合理性仍受到质疑,因此,只有个别X射线可视化微球投入商业化使用。
图 碘化聚 L-乳酸基聚氨酯/DOX微球的制备和表征
(4)放射性型栓塞微球
放射性型栓塞微球是指负载放射性物质的栓塞微球,一般是通过动脉导管注入到目标肿瘤处,释放高能量辐射来达到治疗目的。癌症肿瘤细胞对辐射敏感,但是体外放射性照射的治疗方式会对正常组织有损伤,例如,大部分正常肝脏只能接受低于40Gy 剂量的辐照9,因此,通过向癌症肿瘤部位输入放射性型的栓塞微球可以实现内部的放射性治疗,同时对正常组织不会产生很大影响10。目前,已经投入商业化使用的栓塞微球主要是钇-90(90Y)微球,包含有玻璃微球、树脂微球两种类型,其临床应用的治疗效果并无显著差异。但是,由于钇-90的特性和玻璃、树脂基材的限制性,导致这类微球生物降解性差、成像结果不可靠,影响了多次给药和治疗效果的精确评价。
2.2 常见栓塞微球种类
目前常见的载药微球主要有DC/LC Beads微球、HepaSpheres微球、CalliSpheres微球以及Tandem微球等。
(1)DC Bead 微球——英国Biocompatibles公司的DC/LC-Beads®
DC Bead微球是由PVA水凝胶相互交联所构成的微球,交联物上有阴离子磺酸盐基团修饰物,能够通过离子交换机制将多柔比星、阿霉素、伊立替康等带正电荷的药物负载到微球上。DC Bead微球有粒径100~300 μm、300~500 μm 和 500~700 μm等3种尺寸。微球粒径大小对最大载药量没有显著影响,但与药物释放速度相关。粒径越小的DC Bead微球负载及释放药物的速度越快,原因可能在于小粒径微球表面积更大,暴露在阿霉素溶液中的面积更多,单位时间内与药物结合的概率就越大。理论上DC Bead 微球最大阿霉素载药量可达到45mg/mL,但载药量超过37.5mg/mL时,药物吸附到微球上的时间将显著增加11,因此临床上推荐阿霉素的载药量为25~37.5mg/mL。在载药过程中,DC Bead微球的粒径会随着载药量的增加而减小。
目前,市场上已有可视化的LC Bead LUMI微球12,由磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶微球组成,在微球结构中以共价结合碘实现X线可视化。临床报道显示其具有良好的性能和较高的治疗肝癌的有效率13。
(2)HepaSphere微球——美国Merit医疗系统公司HepaSphere®/QuadraSpheres
HepaSphere微球是由聚乙烯醇和丙烯酸盐的共聚物所构成的具有高吸水性聚合物微球。目前临床应用的粒径主要有30~60 μm、50~100 μm、100~200 μm、150~200 μm,平时以冻干粉形式储存,吸收溶液后可以膨胀到预期的大小,在人血清中体积膨胀至原来的4倍左右,膨胀后具有良好的变形能力,可通过微导管进入肿瘤供血动脉远14。相比DC Beads微球粒径随着载药量增加而减小,在栓塞肿瘤微小供血动脉方面HepaSphere 微球可能并不优于DC Beads微球。HepaSphere 微球具有带负电荷的丙烯酸酯基团,能够与带正电荷的化疗药物,如:奥沙利铂、顺铂、多柔比星等形成离子键。与只有表面结合化疗药物的 DC Beads微球不同,HepaSphere 微球的表面及整个内部都能与阿霉素结合。HepaSphere 微球除了能够载阿霉素、表柔比星等小分子化疗药物,也显示了对大分子药物负载及释放的良好特性。
(3)CalliSpheres微球——苏州恒瑞迦俐生生物的CalliSphere®
CalliSpheres微球(CSM)为我国首个自主研发的载药微球,是以聚乙烯醇为主链的大分子交联聚合物微球,有100~300 μm、300~500 μm、500~700 μm、 700~900 μm和900~1200 μm等5种粒径规格,尚有50~150 μm及70~150 μm的微球处于实验研究阶段,可以负载阿霉素、伊立替康、顺铂等带正电荷的药物。CSM 具有良好的生物相容性,顺应性、悬浮性,不可生物降解,能永久地滞留在肿瘤血管局部,在加载药物后粒径可收缩 40%~50%15,可通过微导管及细小血管以精准栓塞远端肿瘤血管。
(4)Tandem微球
Tandem微球是有带负电荷的水凝胶核心和生物相容的全氟聚合物涂层组成,可以装载蒽环类药物和其他化疗药物,如阿霉素、伊立替康等。与其他药物洗脱微球不同的是,其直径可精确校准为(40±10)μm、(75±15)μm和(100±25) μm,载药后粒径大小保持不变16。
三
市 场 情 况
2017-2019 年,全球微球制剂市场规模从72.26亿美元上升至78.56亿美元,期间复合增速约为4.27%。就中国而言,头豹研究院数据显示,2015-2019 年,中国微球制剂行业市场规模从22.3亿元增加至47.4亿元,期间每年的同比增速均超过17%。
图 全球微球制剂市场规模(亿美元)1
图 中国微球制剂行业市场规模2
米内网数据显示,2020年我国公立医疗机构终端微球制剂合计销售额为48.95亿元,同比增长27.22%。其中,奥曲肽微球、亮丙瑞林微球增长率分别为88.16%、49.64%。目前,丽珠集团、绿叶制药等公司均有多个在研的微球产品,部分产品已进入Ⅲ期临床试验,预计很快将进入商业化阶段。
我国微球制剂行业中,亮丙瑞林的占比最高,曲普瑞林次之。虽然进入我国的进口微球种类包括亮丙瑞林、利培酮、曲普瑞林、奥曲肽和艾塞那肽微球这五种,但目前实现放量的主要是亮丙瑞林微球、曲普瑞林微球以及奥曲肽微球。根据 Wind 医药库,我国样本医院微球占比最高的是微球产品是亮丙瑞林,近年来销售额占比维持在 69%以上,稳居首位。其次,曲普瑞林微球、奥曲肽微球在样本医院微球制剂中的销售额占比均呈现较明显上升。2021 年,曲普瑞林微球在样本医院微球制剂中的销售额占比为 23.8%,较 2019年增加 5.3 个百分点;同期,奥曲肽微球在样本医院微球制剂中的销售额占比为 6.5%,较 2019 年增加 1.6 个百分点。
图 样本医院微球类药物销售额(万元)3
不同微球药物竞争格局
1、利培酮微球
目前,国内市场上供应利培酮微球的企业有2 家,分别是杨森和绿叶制药。杨森制药的利培酮微球已经上市多年,在2021年以前垄断国内利培酮微球市场。2021年初,绿叶制药的利培酮微球瑞欣妥成功上市,是国内首个自主研发的第二代抗精神病药长效针剂,且不再需要首次注射后的口服制剂补充。2021年底,瑞欣妥被纳入国家医保目录,2022 年开始销量开始放大。根据 Wind 医药库,2022年Q1,绿叶制药利培酮微球的样本医院销售额达到 30.21万元,是2021年全年样本医院销售额的1.8倍。
图 利培酮微球样本医院销售额(万元)4
2、亮丙瑞林微球
目前,国内市场上供应亮丙瑞林微球的厂商有丽珠制药、北京博恩特,以及日本武田,国内亮丙瑞林微球市场呈三足鼎立局面,丽珠制药略胜一筹。根据Wind医药库,2018-2021年期间,丽珠制药的亮丙瑞林微球的样本医院销售额有3年拔得头筹,市占率基本保持在35%以上。近两年,武田的亮丙瑞林微球的样本医院市场份额有所回升,超过北京博恩特;2021 年两者在样本医院的市场份额分别为33.56%和 30.15%(注:以上数据均来自Wind 医药库,不代表全市场情况)。
价格方面,武田1个月(3.75mg)版本近年中标价为1600元/支,3个月(11.25mg)版本为3925元/支,国产丽珠和博恩特1个月(3.75mg)版本中标价均在1295元/支左右,国产品种具备一定的价格优势。
图 亮丙瑞林微球样本医院销售额(百万元)5
3、奥曲肽微球
当前,国内奥曲肽微球市场上的在售产品仅有诺华(呈垄断),虽已进入医保范围,但价格仍不亲民。截止目前,齐鲁制药的注射用醋酸奥曲肽微球产品已提交上市申请,并获得 CDE 受理,未来国产奥曲肽微球成功推出市场后,国内奥曲肽微球的整体价格水平有望进一步下调,刺激患者需求,加速推动整体市场规模增长。
图 奥曲肽微球样本医院销售额(亿元)6
4、曲普瑞林微球
目前,国内市场上有两款进口曲普瑞林微球产品获批,分别为益普生的达菲林、辉凌/Ferring 的达必佳;暂无国产曲普瑞林微球获批上市。从样本医院销售格局来看,进口产品占比接近99%,其中益普生1个月版销售额占比最大,2019年达到3.01亿元,占比57%;更长效的益普生3个月版占比则稳定在6%。
价格方面,国产每日注射制剂中标价均为49.5元/支,辉凌和益普生则在105元/支左右;进口微球制剂中,辉凌和益普生1个月版中标价分别为1179.3和1280元/支,益普生3个月版中标价为4030元/支。
图 曲普瑞林微球样本医院销售额(百万元)7
四
厂 商 分 析
1. 绿叶制药8
绿叶制药集团成立于1994年,并于2014年在香港主板上市,公司隶属于绿叶生命科学集团,有超过30个以上的产品,核心产品覆盖肿瘤、中枢神经系统、心血管、代谢等疾病领域。
微球制备的技术路线9:在利培酮缓释微球的制备中微球可采用常规方法来制备,例如乳化-溶剂挥发法、喷雾干燥法或喷雾萃取法等,聚合物选用的是PLGA,粒径范围为1-500um之间;在曲普瑞林缓释微球的制备中微球采用常规的复乳化-溶剂挥发法制备,聚合物同样选用的是PLGA,粒径范围在1-500um之间;在戈舍瑞林微球的制备中微球采用乳化-溶剂挥发法制备,聚合物选用的是PLGA,粒径范围为1-500um之间。
公司的核心产品有12个,其中微球相关药物产品有一个,Rykindo®(注射用利培酮缓释混悬液),可用于治疗精神分裂症成人患者、以及作为单药或作为丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍 Ⅰ 型成人患者的维持治疗。除核心产品外,公司在研的产品如注射用罗替戈汀缓释微球、注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球已经进入 Ⅲ 期临床,如下图所示。
2. 丽珠集团
丽珠集团成立于1985年,并于1993年深圳证券交易所上市,公司产品分布在消化、心脑血管、生殖内分泌、精神/神经等领域,同时聚焦创新药主业及高壁垒复杂制剂。公司于2013年正式引进微球项目平台,成立研究院化药研究所微球室,并于2017年成立丽珠微球科技有限公司,公司已上市产品注射用醋酸亮丙瑞林微球,主要治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤,为国内最早上市的微释球制剂之一。
微球制备的技术路线:在种阿立哌唑缓释微球的制备中微球可采用乳化-溶剂挥发法来制备,聚合物选用的是PLGA,粒径范围为20um以下(平均粒径在10-13um);在醋酸曲普瑞林缓释微球的制备中微球同样采用乳化-溶剂挥发法来制备,聚合物选用的是PLGA。
3. 北京伯恩特药业有限公司
北京博恩特药业有限公司成立于2004年,是集医药微球研发、生产和销售为一体的现代化医药企业,公司建成了专门用于微球药物(含微球溶媒)生产的产业化平台和微球药物制剂技术的研发平台,主营产品—注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球(博恩诺康®)是国产首仿获准上市的药物微球品种。
伯恩特法定代表人郭光明,公司无融资历史,是珠海西香诚投资有限公司的全资子公司;珠海西香诚的法定代表人同样是郭光明,是G&G Pharmaceutical (Hong Kong) Co., Limited的全资子公司。
4. 圣兆药物科技
浙江圣兆药物科技股份有限公司成立于2011年,位于杭州市高新区(滨江)万轮科技园,公司拥有长效缓释制剂和靶向制剂两大创新制剂,目前暂无上市产品,有4款在研微球,均处于临床前。
公司目前的平台和技术:
4.1 长效缓释制剂研究中心
长效缓释制剂研究中心主要进行长效缓释微球制剂技术、非微球类长效缓释制剂技术(纳米或微米级难溶性药物长效缓释技术)的开发,拥有微球制剂反应系统等成套符合cGMP标准及设备。
■ 长效缓释技术:将活性药物溶解或分散在高分子材料基质中形成10-200um的球状实体,经皮下或肌肉注射后,在长达数周甚至数月内,药物随高分子材料降解逐渐释放,使患者体内保持持续、恒定的血药浓度,提高药物疗效,降低毒副作用。糖尿病、精神疾病等慢性疾病的治疗,患者需要长期、持续、规律性的给药,长效缓释制剂具有显著优势。
■ 非微球类长效缓释制剂技术:主要以纳米结晶技术为代表,纳米结晶也称纳米混悬液,即以表面活性剂或聚合物为稳定剂,将纳/微米尺度的药物粒子分散在水中形成的稳定胶体分散体系。对于难溶性药物,通过制剂手段控制药物粒子的大小来控制其体内外释放度,经肌肉或者皮下注射后,可以达到几周乃至几个月的释放周期,极大地提高了患者的顺应性。
4.2 靶向制剂研究中心
靶向制剂研究中心主要进行脂质体技术、脂微球技术、纳米粒技术的开发,拥有微射流均质机、高压挤出机、冻干机等靶向制剂进口标准设备,和成套符合cGMP标准。
■ 脂质体技术:将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体,属于靶向给药系统的一种新型药物传输技术。作为一种特殊的药物载体,脂质体具有很高的生物相容性和一定缓控释作用,最重要的是,脂质体可以选择性地富集定位于肝、脾等组织中,使这些部位肿瘤组织中的药物浓度高于正常组织,减少对正常细胞的损害,从而提高疗效,降低药物毒副作用。研究表明,脂质体包裹的抗癌药比游离药物的毒性能够降低50%~70%,而抑癌活性比游离药物高许多。
■ 脂微球技术:是一种新型药物传输技术。脂微球是以脂肪油为软基质并被磷脂包封的单分子层微粒体分散系,适用于水难溶性药物的静脉注射给药,其粒径约为200nm左右,属于亚微乳范畴。作为药物载体,脂微球易靶向聚集于病变部位,实现靶向治疗。除靶向性外,还有以下特性:(1)可增加药物的稳定性。制剂中的药物分布于脂微球核心层的油相中,避免了与水过多接触而导致水解,提高了制剂的化学稳定性;(2)能避免药物的血管刺激性。由于脂微球中的药物分布于核心油相,外部还有水相和磷脂层包裹,因此静注后,药物不直接与血管壁接触,避免对血管的刺激性。(3)有药物缓释作用。由于药物需要从脂微球中释放出来需要一定的时间,而只有释放后才能起效,因此具有一定的缓释作用。
5. 帝奇医药
帝奇医药成立于2011年,包括长效制剂技术、靶向纳米技术、缓控释技术、聚乙二醇化技术、生物可降解辅料和仿制药开发6个技术平台,目前暂无上市产品,自主研发的改良型创新药注射用利培酮微球已经分别获得NMPA和FDA临床批准,多个改良型创新药处于临床前阶段。
6. 广州玻思韬
玻思韬成立于2013年,是一家以新型释药系统为核心的高新技术企业,具备多种复杂注射剂与口服缓控释制剂开发的技术能力。
核心技术
■ 注射用微球制剂技术平台
注射用长效缓释微球技术平台可支持微球产品从研发到商业化规模生产的,包括:乳化-溶剂挥发技术、凝聚-相分离技术及挤出-粉碎技术,技术平台拥有良好的合规性、丰富的生产放大经验及良好的商业化生产能力。
■ 注射用长效植入剂技术平台
具备成熟的热熔挤出植入剂制备技术,可实现连续化生产,产业化程度高。
■ 注射用纳米制剂技术平台
拥有成熟的纳米晶制备技术,并已建成符合GMP要求的注射用纳米混悬剂生产车间。
■ 注射用原位凝胶平台
拥有成熟的注射用凝胶生产技术,在注射凝胶开发上累积了丰富的经验,具备注射用凝胶制剂的开发能力。
■ 注射用脂质体技术平台
拥有成熟的脂质体制剂开发技术,并建有符合GMP要求的注射用脂质体生产车间,已具备注射用脂质体产业化开发能力。
五
小 结
1. 技术方面:目前全球上市的微球药物有14款(2款已经退市),而国内仅有两款,说明了微球生产技术的难度,而这一难度一方面表现在微球本身制备的困难上,另一方面表现在和药物融合后的包封率、载药量等方面;
2. 原料方面:美国FDA批准的可安全药用的聚酯类材料,包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚己内酯(PCL)等,其中PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被广泛应用在缓控释,但国内目前使用的注射给药系统制备微球所用的PLA和PLGA等聚合物材料种类少且均由外企垄断,国内基本依赖进口;
3. 设备方面:微球药物的生产设备并非通用型,需要药企根据自身不同的制备技术/生产要求进行设备定制和改良,费用相对较高;
4. 生产工艺方面:微球药物的大批量生产对工艺稳定性(每一批次的质量、数量、质量)、处方工艺的调试等均有严格的要求,因此需要不断探索制备的时间、温度、水相/油相体积比、固化时间等参数,并且需要对微球的包封率、粒径均一性等质量参数进行控制,保证全程无菌操作;
5. 市场方面:国内已获批的微球药物数量少,在研的微球药物较多,且在研的微球均为已上市的产品,此外在研的公司都是一些在医药领域深耕多年的大厂,这在一定程度上也说明了微球药物的市场前景广阔,有实力的药厂纷纷布局该领域。
参考文献:
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[7] 资料来源:Wind 医药库,太平洋研究院
[8] 信息来源:绿叶官网或年报[9] 信息来源:SooPAT专利检索
作者:李芳 武瑾嵘
艾特森
官网:www.aitesenctm.com
苏州艾特森制药设备有限公司成立于2017年,总部位于苏州工业园区,在北京、上海、广州、重庆、武汉等多地设有办事处,是一家集自主研发、生产及销售于一体的制药装备供应商,主要服务于药物递送载体制备领域。目前主营产品有微流控制备仪、脂质体挤出仪、高压均质机、旋转灭菌柜、超滤系统等设备。
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苏州艾特森制药设备有限公司成立于2017年,总部位于苏州工业园区,在北京、上海、广州、重庆、武汉等多地设有办事处,是一家集自主研发、生产及销售于一体的制药装备供应商,主要服务于药物递送载体制备领域。目前主营产品有微流控制备仪、脂质体挤出仪、高压均质机、旋转灭菌柜、超滤系统等设备。
微流控制备仪
高压均质机
脂质体挤出仪
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